ადვაგრაფი / ADVAGRAF

  • საერთაშორისო დასახელება (აქტიური ნივთიერება): tacrolimus
  • კლინიკურ-ფარმაკოლოგიური ჯგუფი: იმუნოლოგიაიმუნოდეპრესიული საშუალებები
  • მწარმოებელი კომპანია: Astellas Pharma Europe
  • მწარმოებელი ქვეყანა: ნიდერლანდები
  • გამოშვების ფორმა: 0.5მგ პროლონგ.მოქმედების კაფსულა #50
  • გაცემის რეჟიმი: II ჯგუფი (გაიცემა ფორმა N3 რეცეპტით)

შემადგენლობა

პროლონგირებული მოქმედების ერთი კაფსულა შეიცავს: 
მოქმედი ნივთიერება - ტაკროლიმუსი 0,5მგ, 1მგ, ან 5მგ; დამხმარე ნივთიერებები - ჰიპრომელოზა, ეთილცელულოზა, ლაქტოზის მონოჰიდრატი, მაგნიუმის სტეარატი; 
კაფსულის გარსი: საღებავი - ტიტანის დიოქსიდი, საღებავი - რკინის ყვითელი ოქსიდი, საღებავი - რკინის წითელი ოქსიდი, ჟელატინი, ნატრიუმის ლაურილსულფატი; წარწერა კაფულაზე - (Opacode S-1-15013): ფარმაცევტული ჭიქური 45% (შელაქის ხსნარი ეთანოლში), ლეციტინი (სოიოს), სიმეთიკონი, საღებავი რკინის წითელი ოქსიდი, ჰიპროლოზა.

აღწერილობა:
კაფსულები 0,5მგ: ჟელატინის, მკვრივი კაფსულები. ზომა #5. კაფსულის ღია გაუმჭვირვალე ყვითელი ფერის თავსახურზე წითელი ფერის წარწერით < < 0,5მგ > > , კაფსულის ნარინჯსფერ კორპუსზე - < < * 647 > > . კაფსულების შიგთავსი – თეთრი ფერის ფხვნილი.
კაფსულები 1მგ: ჟელატინის მკვრივი კაფსულები. ზომა #4. კაფსულის თეთრი ფერის თავსახურზე წითელი ფერის წარწერით < < 1მგ > > , კაფსულის ნარინჯსფერ კორპუსზე - < < * 677 > > . კაფსულების შიგთავსი – თეთრი ფერის ფხვნილი.
კაფსულები 5მგ: ჟელატინის, მკვრივი კაფსულები. ზომა #0. კაფსულის მონაცრისფრო-წითელ სახურავზე წითელი ფერის წარწერით < < 5მგ > > , კაფსულის ნარინჯსფერ კორპუსზე < < * 6 8 7 ] > > . 
კაფსულების შიგთავსი – თეთრი ფერის ფხვნილი.

ფარმაკოლოგიური თვისებები
ფარმაკოდინამიკა 
მოლეკულურ დონეზე ტაკროლიმუსის ეფექტები და უჯრედშიდა კუმულაცია განპირობებულია ციტოზოლური ცილის (FKBP12) მიერთებით.
კომპლექსი FKBP12– ტაკროლიმუსი სპეციფიურად და კონკურენტულად აინჰიბირებს კალცინევრინს, რითიც უზრუნველყოფს T- უჯრედული სიგნალების კალციუმდამოკიდებულ ბლოკირებას და ხელს უშლის ლიმფოკინური გენების დისკრეტული რიგის ტრანკრიპციას.
ტაკროლიმუსი - მაღალაქტიური იმუნოდეპრესანტი. in vivo და in vitro ექსპერიმენტებში ტაკროლიმუსი ამცირებდა ციტოტოქსიკური ლიმფოკინების წარმოქმნას, რომელიც გადამწყვეტ როლს თამაშობს ტრანსპლანტატის მოცილების რეაქციაში. 
ტაკროლიმუსი თრგუნავს ლიმფოკინების წარმოქმნას (ინტერლეიკინი - 2, -3 γ-ინტერფერონი), T უჯრედების აქტივაციას, ინტერლეიკინ – 2, რეცეპტორის ექსპრესიას, ასევე T ჰელპერებზე დამოკიდებული B უჯრედების პროლიფერაციას

ფარმაკოკინეტიკა
აბსორბცია
დამტკიცებულია, რომ ტაკროლიმუსი ადამიანის ორგანიზმში საჭმლის მომნელებელი ტრაქტიდან სწრაფად აბსორბირდება. ადვაგრაფი პროლონგირებული მოქმედების სამკურნალწამლო ფორმაა, რომელიც უზრუნველყოფს ტაკროლიმუსის ხანგრძლივ აბსორბციას საჭმლის მომნელებელ ტრაქტში. Cmax- ის მიღწევის საშუალო დრო შეადგენს 2 საათს. ტაკროლიმუსის აბსორბცია ვარიაბელურია (აბსორბციის ვარიაბელურობა მოზრდილ პაციენტებში 6_43%). ტაკროლიმუსის ბიოშეღწევადობა კაფსულების სახით შიგნით მიღებისას, საშუალოდ შეადგენს 20-25%-ს. ტაკროლიმუსის საკვებთან ერთად მიღებისას ბიოშეღწევადობა და ასევე, აბსორბციის სიჩქარე და ხარისხი მცირდება. ნაღვლის გამოყოფის ხასიათი გავლენას არ ახდენს პრეპარატის აბსორბციაზე. ადვაგრაფის მიღების შემდეგ ტაკროლიმუსის წონასწორული კონცენტრაციის მიღწევის შემდეგ აღინიშნება სისხლში ტაკროლიმუსის AUC და (Co) კონცენტრაციებს შორის მაღალი კორელაცია. ამიტომ, სისხლში ტაკროლიმუსის მინიმალური (Co) კონცენტრაციების მონიტორინგი იძლევა პრეპარატის სისტემურ ექსპოზიციაზე მსჯელობის შესაძლებლობას. 

განაწილება და ელიმინაცია 
ვენაში შეყვანის შემდეგ ტაკროლიმუსის გადანაწილებას გააჩნია ორფაზიანი ხასიათი. სისტემურ სისხლის ნაკადში ტაკროლიმუსი მნიშვნელოვანი ხარისხით უერთდება ერითროციტებს. სისხლში პლაზმური კონცენტრაციების გადანაწილების შეფარდებაა დაახლოებით 20:1 სისხლის პლაზმაში პრეპარატი უპირატესად უერთდება ცილებს (98,8%) ძირითადად შრატის ალბუმინს და α-1-მჟავა გლიკოპროტეინს.
ტაკროლიმუსი ფართოდ ნაწილდება ორგანიზმში და განაწილების წონასწორული მოცულობა პლაზმური კონცენტრაციის საფუძველზე შეადგენს დაახლოებით 1300 ლ-ს (ჯანმრთელი მოხალისეები) შესაბამისი მოცულობა მთლიან სისხლში საშუალოდ შეადგენს 47,6 ლ-ს.
ტაკროლიმუსი წარმოადგენს დაბალი კლირენსის მქონე პრეპარატს. ჯანმრთელ მოხალისეებში საერთო კლირენსის საშუალო მაჩვენებელმა შეადგინა 2,25ლ/სთ. ღვიძლის, თირკმლის და გულის ტრანსპლანტატების მქონე მოზრდილ პაციენტებში ამ პარამეტრის მაჩვენებელმა შეადგინა შესაბამისად - 4,1 ლ/სთ, 6,7 ლ/სთ და 3.9 ლ/სთ. დაბალი ჰემატოკრიტი და ჰიპოპროტეინემია ხელს უწყობს ტაკროლიმუსის შეუკავშირებელი ფრაქციის ზრდას, აჩქარებს რა ტაკროლიმუსის კლირენსს. ტრანსპლანტაციის დროს მიღებულ კორტიკოსტეროიდებს, ასევე, შეუძლია გაზარდოს მეტაბოლიზმის ინტენსივობა და დააჩქროს ტაკროლიმუსის კლირენსი. 
ტაკროლიმუსის ნახევარგამოყოფის პერიოდი ხანგრძლივი და ცვალებადია. ჯანმრთელ მოხალისეებში სისხლიდან ნახევარგამოყოფის პერიოდის მაჩვენებელი შეადგენს დაახლოებით 43 საათს. 

მეტაბოლიზმი და ბიოტრანსფორმაცია
ტაკროლიმუსი აქტიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლში, უმთავრესად ციტოქრომ P-450 CYP3A4- ით. ტაკროლიმუსის მეტაბოლიზმი ინტენსიურად მიმდინარეობს ნაწლავის კედელში. იდენტიფიცირებულია ტაკროლიმუსის რამოდენიმე მეტაბოლიტი.
In vitro მოდელების გამოყენებისას გამოვლინდა, რომ მხოლოდ ერთ მეტაბოლიტს გააჩნია იმუნოსუპრესორული მოქმედება, რომელიც ჰგავს ტაკროლიმუსის აქტივობას. სხვა მეტაბოლიტები გამოირჩეოდა დაბალი იმუნოსუპრესიული აქტივობით ან საერთოდ არ გააჩნდა. სისხლში აღმოჩენილია ტაკროლიმუსის მხოლოდ ერთი მეტაბოლიტი, დაბალი კონცენტრაციებით, შესაბამისად, პრეპარატის ფარმაკოლოგიური მოქმედება პრაქტიკულად არ არის დამოკიდებული მეტაბოლიტებზე. 

ექსკრეცია
14C იზოტოპით ნიშნული ტაკროლიმუსის ვენური და პერორალური შეყვანისას, რადიაქტიური-ნიშნული პრეპარატის უმეტესობა გამოიყოფა ფეკალურ მასებთან ერთად. დაახლოებით 2% გამოიყოფა შარდით. 1%-ზე ნაკლები შეუცვლელი ტაკროლიმუსი, გამოვლენილია შარდში და განავალში. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ ტაკროლიმუსი ელიმინაციამდე თითქმის მთლიანად მეტაბოლიზდება. ელიმინაციის ძირითად გზას წარმოადგენს ნაღველი.

ჩვენებები
მოზრდილებში ღვიძლის და თირკმლის ალოტრანსპლანტატების პროფილაქტიკა და მკურნალობა.
იმუნოსუპრესორული თერაპიის სტანდარტული რეჟიმების მიმართ რეზისტენტული ალოტრანსპლანტატის მოცილების მკურნალობა.

მიღების წესები და დოზები
ადვაგრაფი – ტაკროლიმუსის პერორალური ფორმა დღეში ერთხელ მისაღებად. ადვაგრაფით მკურნალობა საჭიროებს ფრთხილ კონტროლს პერსონალის მხრიდან, რომლებსაც გააჩნიათ შესაბამისი კვალიფიკაცია და ასევე, შეიარაღებული არიან შესაბამისი აღჭურვილობით. მოცემული პრეპარატის დანიშვნის უფლება გააჩნიათ მხოლოდ იმ ექიმებს, რომლებსაც აქვთ იმუნოსუპრესორული მკურნალობის ჩატარების გამოცდილება იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ გადანერგილი ორგანოები. პაციენტების უკონტროლო გადაყვანა ტაკროლიმუსის ერთი პრეპარატიდან მეორეზე (მათ შორის ჩვეულებრივი კაფსულებიდან გადაყვანა გახანგრძლივებულ მოქმედების კაფსულებზე) უსაფრთხო არ არის. Aმან შეიძლება გამოიწვიოს ტრანპლანტატის მოცილება ან გვერდითი ეფექტების სიხშირის მატება, მათ შორის ჰიპო- და ჰიპერიმუნოსუპრესიის, ტაკროლიმუსის ექსპოზიციაში კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავების გამოვლენის შედეგად. პაციენტმა უნდა მიიღოს ტაკროლიმუსის სამკურნალო ფორმებიდან ერთ-ერთი დოზირების რეკომენდებული რეჟიმის დაცვით. სამკურნალო ფორმის ან დოზირების რეჟიმის შეცვლა უნდა განხორციელდეს მხოლოდ ტრანსპლანტოლოგიის დარგის სპეციალისტის კონტროლით. გადაყვანის შემდეგ, აუცილებელია სისხლში ტაკროლიმუსის ფრთხილი მონიტორინგი და პრეპარატის დოზის კორექტირება ტაკროლიმუსის სისტემური ექსპოზიციის ადექვატურ დონეზე შესანარჩუნებლად. ქვემოთ მოცემული საწყისი დოზების განხილვა უნდა მოხდეს მხოლოდ რეკომენდაციის სახით. ოპერაციის შემდგომ საწყის პერიოდში ადვაგრაფს ჩვეულბრივ, იყენებენ სხვა იმუნოდეპრესანტებთან ერთად. დოზა შეიძლება მერყეობდეს იმუნოსუპრესორულ რეჟიმზე დამოკიდებულების მიხედვით. ადვაგრაფის დოზის არჩევა უპირველეს ყოვლისა დაფუძნებული უნდა იყოს მოცილების რისკის კლინიკურ შეფასებაზე და პრეპარატის ინდივიდუალურ ამტანობაზე, აგრეთვე, სისხლში ტაკროლიმუსის დონის მონიტორინგის მონაცემებზე (იხილე განყოფილება “რეკომენდაციები სისხლში ტაკროლიმუსის თერაპიული კონცენტრაციის მონიტორინგის შესახებ”).
მოცილების კლინიკური ნიშნების გამოვლენისას, აუცილებელია განხილულ იქნას საკითხი იმუნოსუპრესორული მკურნალობის რეჟიმის კორექციის აუცილებლობის შესახებ. სტაბილურ პაციენტებში, რომლებიც პროგრაფიდან (ორჯერადი სადღეღამისო მიღება) გადაიყვანეს ადვაგრაფზე (ერთჯერადი სადღეღამისო მიღება) საერთო სადღეღამისო დოზით 1:1 (მგ:მგ), ტაკროლიმუსის სისტემური ექსპოზიცია (ფარმაკოკინეტიკური მრუდის ქვედა ფართობი ACU 0-24) ადვაგრაფის მიღებისას იყო დაახლოებით 10%-ით დაბალი პროგრაფთან შედარებით. ურთიერთკავშირი ტარკროლიმუსის მინიმალურ დონეებსა (C24) და ადვაგრაფის სისტემურ ექსპოზიციას შორის არის იგივენაირი, როგორიცა პროგრაფის გამოყენებისას. პროგრაფიდან ადვაგრაფზე გადასვლისას, (კონვერსია) საჭიროა ტაკროლიმუსის მინიმალური დონეების განსაზღვრა ერთი პრეპარატის მეორეზე კონვერსიისას, ასევე, შემდეგი ორი კვირის მანძილზე. ამასთან პროგრაფის მსგავსად უნდა მოხდეს ადვაგრაფის დოზების კორექტირება ტაკროლიმუსის სისტემური ექპოზიციის მისაღწევად. 
ღვიძლის და თირკმლის გადანერგვის შემდეგ, პაციენტებში ტაკროლიმუსის de novo AUC 0-24 ადვაგრაფის მიღების I დღეს იყო შესაბამისად_ 30% და 50% დაბალი პროგრაფის ექვივალენტურ დოზებთან შედარებით. 
მე-4 დღისთვის C0-თი შეფასებული ტაკროლიმუსის სისტემური ექპოზიცია პროგრაფის და ადვაგრაფის გამოყენებისას იმ პაციენტებში, რომლებსაც გაუკეთდათ ღვიძლის და თირკმლის გადანერგვა, იყო ერთი და იგივე. ტაკროლიმუსის ადექვატური ექსპოზიციის უზრუნველყოფის მიზნით ადვარგაფით მკურნლობის დროს პირველი ორი კვირის განმავლობაში, ტრანპლანტაციის შემდეგ რეკომენდებულია სისხლში ტაკროლიმუსის მინიმალური კონცენტრაციის (C0) რეგულარული და ფრთხილი მონიტორინგი. ვინაიდან ტაკროლიმუსი არის დაბალი კლირენსის მქონე ნივთიერება, ადვაგრაფის დოზის კორექციის შემდეგ, წონასწორული კონცენტრაციის მისაღწევად, შეიძლება საჭირო გახდეს რამოდენიმე დღე. პაციენტებში, რომლებსაც არ შეუძლიათ პრეპარატის პერორალური მიღება უშუალოდ ტრანპლანტაციის შემდეგ, შეიძლება ტაკროლიმუსის შეყვანა ინტრავენურად (პროგრაფი 5 მგ/მლ, საინფუზიო კონცნეტრატი) იმ დოზით, რომელიც შეადგენს მოცემული ჩვენების რეკომენდირებული პერორალური დოზის ერთ მეხუთედს. 

მიღების წესები
რეკომენდებულია ადვაგრაფის პერორალური სადღეღამისო დოზის მიღება დილით, დღეში ერთხელ. პროლონგირებული მოქმედების ადვაგრაფის კაფსულის მიღება უნდა მოხდეს ბლისტერიდან მისი გამოღებისთანავე. პაციენტები გაფრთხილებული უნდა იყვნენ შეფუთვაში ტენის შთანმთქმელის არსებობასთან დაკავშირებით (სილიკაგელის შეფუთვა), რომელიც არ არის განკუთვნილი მიღებისთვის. Mმაქსიმალური აბსორბციის მისაღწევად რეკომენდებულია ადვარგაფის მიღება ჭამამდე: საკვების მიღებამდე 1 საათით ადრე ან საკვების მიღებიდან 2-3 სათის შემდეგ. გამოტოვებლი დოზის მიღება უნდა მოხდეს რაც შეიძლება სწრაფად, სასურველია იმავე დღეს; არ შეიძლება ორმაგი დოზის მიღება შემდეგ დილას. 

პრეპარატის მიღებსის ხანგრძლივობა
ტრანსპლანტატის მოცილების პროფილაქტიკისთვის, საჭიროა იმუნოსუპრესიის მდგომარეობის შენარჩუნება. შესაბამისად, მკურნალობის ხანგრძლივობა არ არის შეზღუდული. 

დოზირების რეკომენდაციები
თირკმლის ტრანსპლანტაცია
ტრანსპლანტატის მოცილების პროფილაქტიკა
ადვაგრაფით მკურნალობის დაწყება უნდა განხორციელდეს სადღეღამისო დოზით 0.20-0.30 მგ/კგ, დღეში ერთხელ დილით. პრეპარატის მიღების დაწყება შეიძლება ტრანპლანტაციიდან 24 საათის შემდეგ. 

ღვიძლის ტრანპლანტაცია
ტრანსპლანტატის მოცილების პროფილაქტიკა
ადვაგრაფით მკურნალობის დაწყება უნდა განხორციელდეს სადღეღამისო დოზით 0.10-0.20 მგ/კგ, დღეში ერთხელ დილით. პრეპარატის მიღების დაწყება შეიძლება ტრანპლანტაციიდან 12-18 საათის შემდეგ. 
დოზის კორექცია ტრანპლანტაციის შემდგომ პერიოდში.
გარკვეული დროის შემდეგ ღვიძლის და თირკმლის ტრანპლანტაციის შემდეგ, ადვაგრაფის დოზებს თანდათანობით აქვეითებენ. ზოგიერთ შემთხვევაში შესაძლებლია თანმხლები იმუნოდეპრესანტების მოხსნა, ანუ ადვაგრაფის მონოთერაპიაზე გადასვლა. პაციენტის მდგომარეობის გამოსწორებამ შეიძლება შეცვალოს ტაკროლიმუსის ფარმაკოკინეტიკა და საჭირო გახდეს ადვაგრაფის დოზის კორექცია. 

ტრანსპლანტატის მოცილების მკურნალობა
მოცილების კუპირების მიზნით რეკომენდებულია შემდეგი მიდგომა: ტაკროლიმუსის დოზის გაზრდა, კორტიკოსტეროიდებით მკურნალობის გაძლიერება, მონო/პოლიკლონური ანტისხეულების ხანმოკლე კურსები. თუ აღინიშნება ტაკროლიმუსის ტოქსიკურობის ნიშნები, შეიძლება საჭირო გახდეს ადვაგრაფის დოზის შემცირება. ციკლოსპორინიდან ადვაგრაფზე გადასვლის შესახებ ინფორმაცია იხილეთ განყოფილებაში “ციკლოსპორინიდან ადვაგრაფზე კონვერსია (გადასვლა)“.

ღვიძლის და თირკმლის ტრანსპლანტაცია
სხვა იმუნოდეპრესანტებიდან ადვარგაფზე გადასვლისას, მკურნალობის დაწყება საჭიროა საწისი პერორალური დოზებით, რომლებიც აღწერილია ზემოთ, განყოფილებაში “ტრანსპლანტატის მოცილების პროფილაქტიკა” ღვიძლისა და თირკმელების ტრანპლანტაციის დროს. 

გულის ტრანსპლანტაცია
ადვაგრაფზე მკურნალობის გადასვლისას მოზრდილ პაციენტებში, პრეპარატის საწყისი სადღეღამისო დოზა შეადგენს 0.15 მგ/კგ-ს დღეში ერთხელ დილით. 

სხვა ორგანოების გადანერგვა
არ არსებობს ადვაგრაფის გამოყენების კლინიკური გამოცდილება იმ პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებშიც განხორციელდა ფილტვის, კუჭქვეშა ჯირკვლის, ნაწლავის გადანერგვა. თუმცა, ტაკროლიმუსის (პროგრაფი) გამოყენება ფილტვის ტრანპლანტატის მქონე პაციენტებში ხდება საწყისი თერაპიული დოზით 0.10-0.15 მგ/კგ/დღე, კუჭქვეშა ჯირკვლის გადანერგვისას საწყისი პერორალური დოზით 0,2 მგ/კგ/დღე, ნაწლავის ტრანპლანტაციისას საწყისი პერორალური დოზით 0.3 მგ/კგ/დღე. 

ციკლოსპორინიდან ადვაგრაფზე კონვერსია (გადასვლა).
ციკლოსპორინიდან ადვაგრაფზე გადასვლისას საჭიროა სიფრთხილის გამოჩენა. ადვაგრაფის მიღების დაწყება რეკომენდებულია სისხლში ციკლოსპორინის კონცენტრაციის განსაზღვრის და პაციენტის კლინიკური მდგომარეობის შეფასების შემდეგ. კონვერსია უნდა გადაიდოს სისხლში ციკლოსპორინის მომატებული დოზის შემთხვევაში. პრაქტიკაში ტაკროლიმუსით მკურნალობა იწყება ციკლოსპორინის მიღების შეწყვეტიდან 12-24 საათის შემდეგ. გადასვლის შემდეგ, რეკომენდებულია სისხლში ციკლოსპორინის დონის კონტროლი, ვინაიდან შესაძლებელია ციკლოსპორინის კლირენსის შენელება. 

პროგრაფიდან ადვაგრაფზე კონვერსია (გადასვლა)
თუ აუცილებელია ალოტრანპლანტაციის შემდეგ დღეში ორჯერ პროგრაფზე მყოფი პაციენტების ადვაგრაფის დღეში ერთხელ მიღებაზე გადაყვანა, სადღეღამისო დოზების თანაფარდობა გადასვლის პერიოდში შეადგენს 1:1 (მგ:მგ). ადვაგრაფის მიღება რეკომენდებულია დილით. ადვაგრაფზე გადასვლის შემდეგ, აუცილებელია სისხლში ტაკროლიმუსის მინიმალური კონცენტრაციის (C0) კონტროლი და პრეპარატის დოზის კორექციის განხორციელება საწყის დონეზე ტაკროლიმუსის სისტემური ექსპოზიციის შენარჩუნების მიზნით. 

პრეპარატის დოზის კორექცია, განსაკუთრებული პოპულაციის პაციენტებში
პაციენტები ღვიძლის უკმარისობით: ღვიძლის მწვავე უკმარისობის მქონე პაციენტებში შეიძლება საჭირო გახდეს ადვაგრაფის დოზის შემცირება, იმისათვის, რომ შევინარჩუნოთ სისხლში ტაკროლიმუსის მინიმალური კონცენტრაცია, რეკომენდებული თეარპიული დიაპაზონის ფარგლებში. 

პაციენტები თირკმლის უკმარისობით: ვინაიდან ტაკროლიმუსის ფარმაკოკინეტიკა თირკმლის ფუნქციებიდან გამომდინარე არ იცვლება, დოზის კორექცია საჭირო არ არის, მაგრამ ტაკროლიმუსის ნეფროტოქსიკური მოქმედების არსებობის გამო, რეკომენდებულია თირკმლის ფუნქციების მკაცრი კონტროლი, (მათ შორის სისხლის შრატში კრეატინინის კონცენტრაცია, კრეატინინის კლირენსი და დიურეზის დონე).

რასა
შავკანიან პაციენტებში სისხლში ტაკროლიმუსის ანალოგიური მინიმალური კონცენტრაციის (C0) მისაღწევად შესაძლებელია საჭირო გახდეს პრეპარატის გაცილებით მაღალი დოზები, ვიდრე თეთრკანიან პაციენტებში. 

სქესი
არ არსებობს მონაცემები იმის შესახებ, რომ ქალებში და მამაკაცებში საჭიროა პრეპარატის განსხვავებული დოზები სისხლში ტაკროლიმუსის თანაბარი მინიმალური (C0) კონცენტრაციების მისაღწევად. 

ხანდაზმული პაციენტები: დღეისათვის ხანდაზმულ პაციენტებში ადვაგრაფის დოზის კორექციის აუცილებლობის რაიმე საბუთი არ არსებობს.

რეკომენდაციები სისხლში ტაკროლიმუსის თერაპიული კონცენტრაციის მონიტორინგთან დაკავშირებით
დოზის შერჩევა დაფუძნებულია მოცილების ინდივიუდუალური რისკის კლინიკურ შეფასებაზე და პრეპარატის ამტანობაზე, ასევე სისხლში ტაკროლიმუსის თერაპიული დონის მონიტორინგის მონაცემებზე. 
ოპტიმალური დოზის შესარჩევად იყენებენ რამოდენიმე მეთოდს საერთო სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის განსაზღვრისათვის. აუცილებელია ლიტერატურაში გამოქვეყნებული მონიტორინგის შედეგების შეთავსება ცალკეულ კლინიკებში მონიტორინგის შედეგებთან, სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის განსაზღვრის გამოყენებული მეთოდის გათვალისწინებით. თანამედროვე კლინიკურ პრაქტიკაში სისხლში ტაკროლიმუსის დონე კონტროლირდება, უპირატესად იმუნოანალიზის მეთოდების დახმარებით. სისხლში ტაკროლიმუსის მინიმალურ კონცენტრაციებსა (C0, C24) და სისტემურ ექსპოზიციას (AUC0-24) შორის კორელაცია, ორივე პრეპარატის – ადვაგრაფის და პროგრაფის დროს, არის ერთი და იგივე. 
ტრანპლანტაციის შემდგომ პერიოდში, აუცილებელია სისხლში ტაკროლიმუსის მინიმალური (C0, C24) კონცენტრაციების ფრთხილი მონიტორინგი. სისხლში ადვაგრაფის მინიმალური კონცენტრაციების განსაზღვრა უნდა მოხდეს პრეპარატის მიღებიდან 24 საათის შემდეგ, შემდეგი დოზის მიღებამდე. ტრანპლანტაციის შემდეგ ორი კვირის განმავლობაში რეკომენდებულია მინიმალური კონცენტრაციის უფრო ხშირი მონიტორინგი, ხოლო შემდეგ შემანარჩუნებლი თერაპიის პერიოდში ხორციელდება პერიოდული მონიტორინგი. აუცილებელია სისხლში ტაკროლიმუსის თერაპიული დონის კონტროლი პროგრაფიდან ადვაგრაფზე გადასვლის შემდეგ, პრეპარატების დოზის კორექციისას, იმუნოსუპრესიული თერაპიის რეჟიმში ცვლილებების შეტანისას და იმ პრეპარტების ერთდროული გამოყენებისას, რომლებსაც შეუძლია გამოიწვიოს სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის ცვლილება. (იხილე განყოფილება “ციკლოსპორინიდან ადვაგრაფზე კონვერსია (გადასვლა)” პროგრაფიდან ადვაგრაფზე კონვერსია (გადასვლა)” და “ურთიერთქმედება სხვა პრეპარატებთან”) სისხლში პრეპარატის დონის მონიტორინგის სიხშირე განისაზღვრება კლინიკური აუცილებლობით. ვინაიდან ადვაგრაფი ეს არის პრეპარატი დაბალი კლირენსით, სისხლში ტაკროლიმუსის თანაბარი კონცენტრაციის მისაღწევად ადვაგრაფის დოზის კორექციის შემდეგ, შესაძლოა საჭირო იყოს რამოდენიმე დღე. 
კლინიკური კვლევებზე დაყრდნობით, უმეტეს შემთხვევაში, მკურნალობა წარმატებულია ტაკროლიმუსის მინიმალური კონცენტაციით 20 ნგ/მლ.
კლინიკურ პრაქტიკაში ტრანსპლანტაციის ჩატარების ადრეულ პერიოდში, ღვიძლის ტრანსპლანტაციის რეციპიენტებში, სისხლში პრეპარატის დონე მერყეობდა 5-20 ნგ/მლ-ის, ხოლო თირკმლის ან გულის ტრანსპლანტაციის რეციპიენტებში_10-20ნგ/მლ-ის ფარგლებში. შემანარჩუნებელი თერაპიისას, სისხლში პრეპარატის კონცენტრაცია უნდა იყოს 5-15 ნგ/მლ ღვიძლის, გულისა და თირკმლის ტრანსპლანტანტის რეციპიენტებში.

გვერდითი მოვლენები
ძირითადი დაავადების თავისებურებებთან და ტრანპალანტაციის შემდგომ ერთდროულად გამოყენებული პრეპარატის დიდ რაოდენობასთან დაკავშირებით, იმუნოდეპრესანტების არასასურველი გამოვლენის პროფილის ზუსტი დადგენა რთულია. 
ქვემოთ ჩამოთვლილი გვერდითი მოვლენების უმეტესობა შექცევადია დოზის დაქვეითებისას. პერორალური მიღებისას, არასასურველი რეაქციების სიხშირე უფრო ნაკლებია, ვიდრე ინტრავენური შეყვანისას.
ქვემოთ მოყვანილია განვითარების სიხშირიდან გამომდინარე რეაქციები:
ძალიან ხშირი( > 1/10); ხშირი( > 1/100, < 1/10); არც ისე ხშირი ( > 1/1000, < 1/100); იშვიათი ( > 1/10000, < 1/1000); ძალიან იშვიათი ( > 1/10000), უცნობი (რომელთა სიხშირის დასადგენად არ არის საკმარისი მონაცემები). 

გული
ხშირი: იშემიური კორონარული დარღვევები, ტაქიკარდია. 
არც ისე ხშირი: პარკუჭოვანი არითმიები და გულის გაჩერება, გულის უკმარისობა, კარდიომიოპათია, პარკუჭების ჰიპერტროფია, სუპრავენტრიკულური არითმიები, გულისცემის გახშირება, ეკგ-ს პარამეტრების ცვლილებები, გულის შეკუმშვის და პულსაციის სიხშირის და რითმის დარღვევა. 
იშვიათი: პარიკარდიალური ექსუდატი. 
ძალიან იშვაითი: ელექტროკარდიოგრამის ანომალური მაჩვენებელები

სისხლი და ლიმფური სისტემა
ხშირი: ანემია, ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, ლეიკოციტოზი, 
არც ისე ხშირი: კოაგულოპათია, კოაგულოგრამის მაჩვენებლების გადახრები, პანციტოპენია, ნეიტროპენია. 
იშვიათი: თრომბული თრომბოციტოპენიური პურპურა, ჰიპოპროთრომბინემია. 

ნერვული სისტემა: 
ძალიან ხშირი: ტრემორი, თავის ტკივილი
ხშირი: ეპილეფსიური შეტევები, ცნობიერების დარღვევა, პარესთეზია და დიესთეზია, პერიფერიული ნევროპათია, თავბრუსხვევა, კალიგრაფიის დარღვევა, ნერვული სისტემის დარღვევები. 
არც ისე ხშირი: კომა, სისხლჩაქცევა ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში და თავის ტვინის სისხლის მიმოქცევის დარღვევა, დამბლა და პარეზი, ენცეფალოპათია, მეტყველების და არტიკულაციის დარღვევა, ამნეზია. 
იშვაითი: კუნთების ტონუსის მომატება
ძალიან იშვიათი: მიასთენია. 

მხედველობის ორგანო: 
ხშირი; მხედველობის დაბინდვა, ფოტოფობია, თვალის დაავადება
არც ის ხშირი: კატარაქტა
იშვიათი: სიბრმავე. 

სმენის და ვესტიბულარული აპარატი:
ხშირი: შუილი ყურებში
არც ისე ხშირი: სმენის დაქვეითება
იშვიათი: ნეიროსენსორული სიყრუე
ძალიან იშვიათი: სმენის დარღვევა

სასუნთქი სისტემა და შუასაყარის ორგანოები
ხშირი: ქოშინი, ფილტვისმიერი პარენქიმული დარღვევები, პლევრული ექსუდატი, ფარინგიტი, ხველა, ცხვირის გაგუდვა, რინიტი.
არც ისე ხშირი: სუნთქვის უკმარისობა., სასუნთქი გზების დარღვევები, ასთმა
იშვიათი: მწვავე რესპირატორული დისტრესს-სინდრომი.

კუჭ-ნაწლავის სისტემის დარღვევები:
ძალიან ხშირი: დიარეა, გულისრევა
ხშირი: კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ანთებითი დაავადებები, კუჭ-ნაწლავის წყლულები და პერფორაცია, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან სისხლდენები, სტომატიტი და პირის ღრუს ლორწოვანის დაწყლულება, ასციტი, ღებინება, კუჭ-ნაწლავის და აბდომინალუირ ტკივილი, დისპეფსია, ყაბზობა, მეტეორიზმი, შებერილობის შეგრძნება, თხიერი განავალი, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ფუნქციის დარღვევები.
არც ისე ხშირი: პარალიზური ნაწლავური გაუვალობა (პარალიზური ილეუსი), პერიტონიტი, მწვავე და ქრონიკული პანკრეატიტი, სისხლში ამილაზის დონის მომატება, გასტროეზოფაგალური რეფლუქსური დაავადება, ევაკუატორული ფუნქციის დარღვევა
იშვიათი: სუბილეუსი, პანკრეასული ფსევდოკისტები

თირკმელები და საშარდე გზები:
ძალიან ხშირი: თირკმლის ფუნქციის დარღვევა
ხშირი: თიკმლის უკმარისობა, თირკმლის მწვავე უკმარისობა, ოლიგურია, მწვავე არხოვანი ნეკროზი, ტოქსიკური ნეფროპათია, საშარდე სინდრომი, საშარდე ბუშტის და ურეთრის ფუნქციის დარღვევები. 
არც ისე ხშირი: ანურია, ჰემოლიზური ურემიული სინდრომი
ძალიან იშვიათი: ნეფროპათია და ჰემორაგიული ცისტიტი. 

კანი და კანქვეშა ქსოვილი: 
ხშირი: ქავილი, გამონაყარი, ალოპეცია, აკნე, ჰიპერჰიდროზი
არახშირი: დერმატიტი, ფოტოსენსიბილიზაცია
იშვიათი: ტოქსიური ეპიდერმალური ნეკროლიზი (ლაიელის სინდრომი)
ძალიან იშვიათი: სტივენს-ჯონსის სინდრომი

ძვალ-კუნთოვანი სისტემა და შემაერთებელი ქსოვილი::
ხშირი: ართრალგია, კუნთოვანი სპაზმები, ტკივილი კიდურებში, ზურგის ტკივილი. 
არც ისე ხშირი: სახსრების დარვევვები
ენდოკრინული სისტემა: 
იშვიათი: ჰირსუიტიზმი
მეტაბოლიზმი და კვება:
ძალიან ხშირი: ჰიპერგლიკემია, შაქრიანი დიაბეტი, ჰიპერკალიემია, 
ხშირი: ჰიპომაგნიემია, ჰიპოფოსფატემია, ჰიპოკალიემია, ჰიპოკალციემია, ჰიპონატრიემია, ჰიპოვოლემია, ჰიპერურიკემია, მადის დაქვეითება, ანორექსია, მეტაბოლური აციდოზი, ჰიპერლიპიდემია, ჰიპერქოლესტერიმენია, ჰიპერტრიგლიცერიდემია, ელექტროლიტური დარღვევები. 
არც ისე ხშირი: გაუწყლოვნება, ჰიპოპროტეინემია, ჰიპერფოსფატემია, ჰიპოგლიკემია.

იმუნური სისტემა 
(ინფექციები და ინვაზიები):
ტაკროლიმუსით, ისევე, როგორც სხვა იმუნოდეპრესანტებით მკურნალობის ფონზე, იზრდება ადგილობრივი და გენერალიზებული ინფექციური დაავადებების რისკი (ვირუსული, ბაქტერიული, სოკოვანი, პროტოზოული). შეიძლება გაუარესდეს მანამდე დიაგნოსტირებული ინფექციური დაავადებები. იმუნოსუპრესიული მკურნალობის, მათ შორის ადვაგრაფის მკურნალობის ფონზე გამოვლინდა BK ვირუსთან ასოცირებული ნეფროპათიის, ასევე ჟჩ ვირუსთან ასოცირებული პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათიის შემთხევევები. 

ტრავმები, მოწამვლა, პროცედურების გართულება
ხშირი: ტრანსპლანტატის პირველადი დისფუნქცია
კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და არაიდენტიფიცირებული ახალწარმონაქმნები;
იმუნოსუპრესიულ მკურნალობაზე მყოფ პაციენტებს გააჩნიათ ავთვისებიანი სიმსივნეების განვითარების შედარებით მაღალი რისკი. ტაკროლიმუსის გამოყენებისას აღინიშნა როგორც კეთილთვისებიანი, ისე ავთვისებიანი ახალწარმონაქმების განვითარების რისკი, მათ შორის ეპშტეინ-ბარის ვირუსთან ასოცირებული ლიმფოპროლიფერაციული დაავადებების და კანის კიბოს განვითარების რისკი. 

სისხლ-ძარღვთა სისტემა:
ძალიან ხშირი: არტერიული ჰიპერტენზია
ხშირი: სისხლდენა, თრომბოემბოლიური და იშემიური გართულებები, პერიფერიული სისხლის მიმოქცევის დარღვევა, არტერიული ჰიპოტენზია. არც ისე ხშირი: ინფარქტი, კიდურების ღრმა ვენების თრომბოზი, შოკი. 

ზოგადი ხასაითის დარღვევები და გართულებები:
ხშირი: ასთენია, ცხელება, შეშუპება, ტკივილი და დისკომფორტი, სისხლში ტუტე ფოსფატაზის მომატება, სხეულის წონის მატება, სხეულის ტეპერატურის შეგრძნების დარღვევა. 
არატიპიური: პოლიორგანული უკმარისობა, გრიპისმაგვარი სინდრომი, გარემოს ტემპერატურის მიმღებლობის დარღვევა, მკერდის არეში ზეწოლის შეგრძნება, შფოთვის შეგრძნება, თვითშეგრძნების გაუარესება, სისხლში ლაქტატდეჰიდროგენაზას დონის მატება, სხეულის მასის კლება. 
იშვიათი: წყურვილი, წონასწორობის დარღვევა(დაცემა), მკერდის არეში შებოჭვის შეგრძნება, მოძრაობის შეზღუდვა. 
ძალიან იშვაითი: ცხიმოვანი ქსოვილის მასის გაზრდა. 

იმუნური სისტემა (ალერგიული რეაქციები)
პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ტაკროლიმუსს, აღინიშნებოდა ალერგიული და ანაფილაქსიური რეაქციები. 

ღვიძლი და სანაღვლე გზები:
ხშირი: ღვიძლის ფერმენტების დონის მატება, ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა, ქოლესტაზი და სიყვითლე, ღვიძლის უჯერდების დაზიანება და  ჰეპატიტი, ქოლანგიტი. 
იშვიათი: ღვიძლის არტერიის თრომბოზი, ღვიძლის ვენების მაობლიტირებელი ენდოფლებიტი;
ძალიან იშვიათი: ღვიძლის უკმარისობა, სანაღვლე გზების სტენოზი. 

რეპოდუქციული სისტემა და სარძევე ჯირკვლები:
არც ისე ხშირი: დისმენორეა და საშვილოსნოდან სისხლდენა. 

ფერტილობა:
ვირთხებში დადგინდა ტაკროლიმუსის უარყოფითი ზეგავლენა მამაკაცის ფერტილობაზე, რაც გამოიხატება სპერმატოზოიდების რიცხვის შემცირებაში და სპერამტოზოიდების მოძრაობის შეზღუდვაში. 

ფსიქიკური სფერო:
ძალიან ხშირი: უძილობა
ხშირი: შფოთვა, ცნობიერების დარღვევა და დეზორიენტაცია, დეპრესია, განწყობის დათრგუნვა, ემოციური დარღვევა, ღამის კოშმარები, ჰალუცინაციები, ფსიქიკური დარღვევები.
არც ისე ხშირი: ფსიქიკური დარღვევები

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან:
მეტაბოლური ურთიერთქმედება
პერორალური მიღების შემდეგ ტაკროლიმუსი ექვემდებარება მეტაბოლიზმს ნაწლავური ციტოქრომ CYP3A4 სისტემაში. პრეპარატების ან სამკურნალო მცენარეების ერთდროულმა მიღებამ დადგენილი მაინჰიბირიბელი მასტიმულირებელი მოქმედებით CYP3A4 ზე, შეიძლება გაზარდოს ან შეამციროს სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაცია. ამიტომ, ტაკროლიმუსის ადექვატური და მუდმივი ექსპოზიციის შესანარჩუნებლად რეკომენდებულია  სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის კონტროლი და საჭიროებისას, ადვაგრაფის დოზის კორექცია. 

მეტაბოლიზმის ინჰიბიტორები
კლინიკურ გამოცდილებაზე დაყრდნობით დადგინდა, რომ ქვემოჩამოთვლილ  პრეპარატებს შეუძლია მნიშვნელოვნად გაზარდოს სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაცია:

სოკოს საწინააღმდეგო საშუალებები (კეტოკონაზოლი, ფლუკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი), მაკროლიდური ანტიბიოტიკები (ერითრომიცინი), აივ პროტეაზის ინჰიბიტორები (რიტონავირი). ამ პრეპარატების ტაკროლიმუსთან ერთად დანიშვნისას, შესაძლოა საჭირო გახდეს ადვაგრაფის დოზის შემცირება. ფარმაკოკინეტიკურმა კვლევებმა გამოავლინა, რომ სისხლში ტაკროლიმუსის დონის მომატება პირველ რიგში წარნმოადგენს ტაკროლიმუსის ნაწლავური მეტაბოლიზმის ინჰიბირებით გამოწვეული პრეპარატის პერორალური ბიოშეღწევადობის მატების შედეგს. ტაკროლიმუსი ღვიძლის მეტაბოლიზმის დათრგუნვაში თამაშობს მეორახრისხოვან როლს. 

ნაკლებად გამოხატული ურთიერთქმედება გამოვლინდა ტაკროლიმუსის გამოყენებისას შემდეგ პრეპარატებთან ერთად: კლოტრიმაზოლი, კლარიტრომიცინი, ჯოზამიცინი, ნიფედიპინი, ნიკარდიპინი, დილთიაზემი, ვერაპამილი, დანაზოლი, ეთინილესტრადიოლი, ომეპრაზოლი და ნეფაზოდონი. 

IN ვიტრო გამოკვლევებმა აჩვენა, რომ ტაკროლიმუსის მეტაბოლიზმის პოტენციური ინჰიბიტორები შეიძლება იყოს შემდეგი ნივთიერებები: ბრომოკრიპტინი, კორტიზონი, დაპსონი, ერგოტამინი, გესტოდენი, ლიდოკაინი, მეფენიტოინი, მიკონაზოლი, მიდაზოლამი, ნილვადიპინი, ნორეტინოდრონი, ქინიდინი, ტამოქსიფენი, (ტრიაცეტილი) ოლეანდომიცინი. 

ასევე, თავიდან უნდა იქნას არიდებული გრეიფრუტის წვენი, სისხლში ტაკროლიმუსის დონის შესაძლო მატებასთან დაკავშირებით. ლანსოპრაზოლმა და ციკლოსპორინმა შეიძლება მოახდინოს ჩYP3A4 განპირობებული ტაკროლიმუსის მეტაბოლიზმის პოტენციური ინჰიბირება და გამოიწვიოს მისი კონცენტრაციის მატება სისხლში. 

მეტაბოლიზმის ინდუქტორები
კლინიკურ გამოცდილებაზე დაყრდნობით დადგინდა, რომ ქვემოჩამოთვლილ  პრეპარატებს შეუძლია მნიშვნელოვნად შეამციროს სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაცია: რიფამპიცინი, ფენიტოინი, კრაზანა (Hყპერიცუმ პერფორატუმ). ამ პრეპარატების ადვაგრაფთან ერთად დანიშვნისას, შესაძლოა საჭირო გახდეს ადვაგრაფის დოზის მომატება. 
აღინიშნა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება ფენობარბიტალთან. 
კორტიკოსტეროიდები შემანარჩუნებელი დოზით, ჩვეულებრივ, ამცირებს სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაციას. მწვავე მოცილების სამკურნალოდ გამოყენებული პრედნიზოლონის ან მეთილპრედნიზოლონის მაღალმა დოზებმა, შეიძლება გაზარდოს ან შეამციროს სისხლში ტაკროლიმუსის დონე. 
კარბამაზეპინმა, მეთამიზოლმა და იზონიაზიდმა შეიძლება შეამციროს სისხლში ტაკროლიმუსის დონე. 

ტაკროლიმუსის ზეგავლენა სხვა სამკურნალო საშულებების მეტაბოლზმზე
ტაკროლიმუსი აინჰიბირებს CYP3A4- ს და ერთდროული მიღებისას, შეიძლება მოახდინოს ზეგავლენა CYP3A4- ის სისტემაში მეტაბოლიზირებულ პრეპარატებზე. ციკლოსპორინის ნახევარგამოყოფის პერიოდი ტაკროლიმუსთან ერთად მიღებისას იზრდება. ასევე, შეიძლება აღინიშნოს სინერგული/ადიტიური ნეფროტოქსიური ეფექტები. ამის გამო, არ არის რეკომენდებული ციკლოსპორინის და ტაკროლიმუსის ერთდროული გამოყენება, ხოლო ტაკროლიმუსის დანიშვნისას პაციენტებში, რომლებიც ადრე იყენებდნენ ციკლოსპორინს, საჭიროა სიფრთხილის გამოჩენა. 
ტაკროლიმუსი ზრდის ფენიტოინის დონეს სისხლში. 
ვინაიდან ტაკროლიმუსმა შეიძლება შეამციროს ჰორმონალური კონტრაცეპტივების კლირენსი, მნიშვნელოვანია სიფრთხილის გამოჩენა კონტრაცეპციის საშუალებების შერჩევისას. 

შეზღუდულია მონაცემები ტაკროლიმუსის ურთიერთქმედების შესახებ სტატინებთან. კლინიკური დაკვირვებები საშუალებას იძლევა გამოვიტანოთ დასკვნა, რომ ტაკროლიმუსის სტატინებთან ერთდროული გამოყენებისას, ამ უკანასკნელთა ფარმაკოკინეტიკა არ იცვლება. 

ცხოველებში ჩატარებულმა კვლევებმა გამოავლინა, რომ ტაკროლიმუსს პოტენციურად შეუძლია დასწიოს ფენობარბიტალის და ანტიპირინის კლირენსი და გაზარდოს მათი ნახევარგამოყოფის პერიოდი. 

სხვა პოტენციური ურთიერთქმედება, რომლებიც ზრდის ტაკროლიმუსის სისტემურ ექსპოზიციას 
პროკინეტიკური საშუალებები (მეტოკლოპრამიდი, ციზაპრიდი). ციმეტიდინი. მაგნიუმის და ალუმინის ჰიდროქსიდი. 

სხვა პოტენციურად არასასურველი სამკურნალწამლო ურთიერთქმედება
ტაკროლიმუსის ერთდროულმა გამოყენებამ იმ პრეპარატებთან, რომლებსაც გააჩნია ნეფრო- და ნეიროტოქსიკური მოქმედება (მაგალითად ამინოგლიკოზიდები, ჰირაზის ინჰიბიტორები, ვანკომიცინი, კოტრიმოქსაზოლი, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები, განციკლოვირი, აციკლოვირი) შეიძლება ხელი შეუწყოს ამ ეფექტების გაძლიერებას. 

ტაკროლიმუსის ერთდროული გამოყენებისას ამფოტერიცინ B-თან და იბუპროფენთან, შეინიშნებოდა ნეფროტოქსიკურობის გაძლიერება. 

ვინაიდან ტაკროლიმუსმა შეიძლება ხელი შეუწყოს ან გააძლიეროს ჰიპერკალიემია, თავიდან უნდა იქნას აცილებული კალიუმის და კალიუმდამზოგველი შარდმდენების (ამილორიდი, ტრიამტერენი, სპირონოლაქტონი) მაღალი დოზების გამოყენება. 

იმუნოდეპრესანტებმა შეიძლება შეცვალოს ორგანიზმის რეაქცია ვაქცინაციაზე.: ვაქცინაცია ტაკროლიმუსით მკურნალობის პერიოდში შეიძლება იყოს ნაკლებ ეფექტური. თავიდან უნდა იქნას აცილებული ცოცხალი დასუსტებული ვაქცინების გამოყენება. 

კავშირი ცილებთან
ტაკროლიმუსი აქტიურად უკავშირდება სისხლის პლაზმის ცილებს. გასათვალისწინებელია ტაკროლიმუსის შესაძლო კონკურენტული ურთიერთქმედება პრეპარატებთან, რომლებსაც გააჩნია სისხლის პლაზმის ცილებთან მაღალი მსგავსება(არასტეროიდული ანთების საწინააღმეგო საშუალებები, პერორალური ანტიკოაგულანტები, დიაბეტის საწინააღმდეგო პერორალური საშუალებები). 

შეუთავსებლობა
ტაკროლიმუსი შეუთავსებელია პოლივინილქლორიდთან, ფლაკონები, შპრიცები და სხვა აღჭურვილობა, რომელიც გამოიყენება ადვაგრაფის კაფსულიდან სუსპენზიის მოსამზადებლად, არ უნდა შეიცავდეს პოლივინილქლორიდს. 

განსაკუთრებული მითითებანი
იმ პაციენტების მკურნალობის გამოცდილება, რომლებიც არ მიეკუთვნებიან თეთრ რასას, ასევე მაღალიმუნოლოგიური რისკის მქონე პაციენტების  (მაგალითად მეორადი ტრანპლანტაციის დროს პანელური რეაქტიული ანტისხეულების მაღალი ტიტრით) არის შეზღუდული. არ არსებობს კლინიკური მონაცემები მოზრდილ პაციენტებში ადვაგრაფის გამოყენების შესახებ სხვა იმუნოდეპრესანტებით თერაპიის მიმართ რეფრაქტერული მწვავე მოცილების დროს. 

ამჟამად არ არსებობს მოანაცემები ადვაგრაფის გამოყენების შესახებ ტრანპალნტანტის მოცილების პროფილატიკის მიზნით გულის გადანერგვის დროს ან ბავშვთა ასაკში. 

ოპარციის შემდგომ საწყის პარიოდში საჭიროა შემდეგი პარამეტრების რეგულარული მონიტორინგი: არტერიული წნევა, ეკგ, ნევროლოგიური სტატუსი და მხედველობის მდგომარეობა, უზმოზე გლიკემიის დონე, ელექტროლიტების კონცენტრაცია (განსაკუთრებით კალიუმის) თირკმლის და ღვიძლის ფუნქციების მაჩვენებლები, კოაგულოგრამა და პროტეინემიის დონე. კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილებების არსებობისას, აუცილებელია იმუნოსუპრესორული მკურნალობის კორექცია. 

ადვაგრაფის გამოყენებისას თავიდან უნდა იქნას აცილებული კრაზანას შემცველი მცენარეული პრეპარატბის, ასევე, სხვა მცენარეული საშუალებების გამოყენება, რომელსაც შეუძლია გამოიწვიონ სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის დაწევა (შეცვლა) და გამოავლინონ არასასურველი ზემოქმედება ადვაგრაფის კლინიკურ ეფექტზე. 

დიარეის დროს შეიძლება მნიშვნელოვნად შეიცვალოს სისხლში ტაკროლიმუსის დონე. დიარეის გამოვლენისას, აუცილებელია სისხლში ტაკროლიმუსის კონცენტრაციის მონიტორინგი. 

თავიდან უნდა იქნას აუცილებული ციკლოსპორინის და ტაკროლიმუსის ერთდროული გამოყენება, აგრეთვე სიფრთხილის გამოჩენაა საჭირო ტაკროლიმუსით მკურნალობისას იმ პაციენტებში, რომლებიც მანამდე იღებდნენ ციკლოსპორინს (იხილე განყოფილება “კონვერსია (გადასვლა) ციკლოსპორინიდან ადვაგრაფზე”)

იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პროგრაფს, იშვათად მაგრამ მაინც აღინიშნებოდა პარკუჭების ჰიპერტროფიის ან გულის ძგიდის ჰიპერტროფიის შემთხვევები, რომლებიც განიხილებოდა როგორც კარდიომიოპათია, ამის გამო შესაძლებელია, ეს შემთხევევა აღინიშნებოდეს ადვაგრაფით მკურნალობის დროსაც. შემთხვევათა უმრავლესობის დროს, მიოკარდის ჰიპერტროფია იყო შექცევადი და ვლინდებოდა სისხლში ტაკროლიმუსის რეკომენდებულზე მაღალი კონცენტრაციების შემთხვევაში. სხვა ფაქტორებს, რომლებიც ზრდის ამ არასასურველი შემთხვევის რისკს, მიეკუთვნება; გულის დაავადების არსებობა, კორტიკოსტეროდების გამოყენება, არტერიული ჰიპერტენზია, თირკმლის და ღვიძლის დისფუნქცია, ინფექციები, ჰიპერვოლემია, შეშუპება. პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან მაღალი რისკის ქვეშ და უტარდებათ ინტენსიური იმუნოსპურესორული მკურნალობა ტრანპლანტაციამდე და მის შემდეგ, (3 და 9-12 თვის შემდეგ), უაცილებელია ელექტროკარდიოგრაფიული და ეკგ კონტროლი). თუ გამოვლინდა ანომალიები, უნდა გადაიხედოს ადვაგრაფის დოზის შემცირების ან პრეპარატის სხვა იმუნოდეპრესანტით შეცვლის საკითხი. 

ტაკროლიმუსმა შეიძლება გამოიწვიოს თQ ინტერვალის გახანგრძლივება, ამასთან, არ აღინიშნებოდა “პირუეტის” ტიპის გულის რიტმის დარღვევა (ორმიმართულებიანი თითისტარისებრი პარკუჭოვანი ტაქიკარდია). განსაკუთრებული სიფრთხილის გამოჩენაა საჭირო იმ პაციენტების მკურნალობისას, რომელბსაც აქვთ გახანგრძლივებული თQ ინტერვალის დიაგნოსტირებული თანდაყოლილი სინდრომი ან ეჭვი მსგავს მდგომარეობაზე. 

ტაკროლიმუსის მკურნალობაზე მყოფ პაციენტებში, შესაძლებლია ეპშტეინ-ბარის ვირუსთან ასოცირებული ტრანსპლანტაციის შემდგომი ლიმფოპროლიფერაციული დაავადების განვითარება. პრეპარატის ერთდროული გამყენებისას ანტილიმფოციტარულ ანტისხეულებთან ტრანსპლანტაციის შემდგომი ლიმფოპროლიფერაციული დაავადების რისკი იზრდება. ასევე, არსებობს მონაცემები ამ დაავადების განვითარების რისკის შესახებ იმ პაციენტებში, რომლებსაც გამოხატული აქვთ ეპშტეინ-ბარის ვირუსის გამოხატული კაფსიდური ანტიგენი. ამიტომ ადვაგრაფის დანიშვნამდე პაციენტების ამ ჯგუფში საჭიროა სეროლოგიური გამოკვლევის ჩატარება ეპშტეინ-ბარის ვირუსის კაფსიდური ანტიგენის არსებობაზე.Mმკურნალობის პროცესში რეკომენდებულია  რეგულარული მონიტროინგი ეპშტეინ-ბარის ვირუსზე პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქციის საშუალებით. დადებითი პოლიმერაზა ჯაჭვური რეაქცია ეპშტეინ-ბარის ვირუსზე შეიძლება შენარჩუნდეს თვეების განმავლობაში და თავისთავად არ წარმოადგენს ტრანპლანტაციის შემდგომი ლიმფოპროლიფერაციული დაავადების ან ლიმფომის დასტურს. 

პაციენტებში, რომლებიც იმყოფებიან იმუნოსუპრესორულ, მათ შორის ადვაგრაფით მკურნალობაზე, გაზრდილია ოპორტუნისტული ინფექციების რისკი (ბაქტერიებით, სოკოებით, ვირუსებით, უმარტივესებით გამოწვეული). ამ ინფექციებს შორის აღსანიშნავია BK- ვირუსთან ასოცირებული ნეფროპათია  აგრეთვე, ჟჩ-ვირუსთან ასოცირებული პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათია. აგრეთვე, ინფექციები ხშირად არის დაკავშირებული იმუნური სისტემის ძლიერ დათრგუნვასთან და შეიძლება გამოიწვიოს მძიმე ან ფატალური გამოსავალი, რომელიც გათვალისწინებული უნდა იყოს დიფერენციალური დიაგნოზის გატარებისას იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ თირკმლის ფუნქციების დარღვევის ნიშნები ან ნევროლოგოური სიმპტომები იმუნოსუპერსორული მკურნალობის ფონზე. 

იმუნოსუპერსორული მკურნალობა ზრდის ავთვისებიანი ახალწრამონაქმების რისკს. რეკომენდებულია  ინსოლაციის და ულტარიისფერი დასხივების შეზღუდვა, შესაბამისი ტანსაცმლის ტარება, დაცვის მაღალი ფაქტორის მზისგან დამცავი საშუალებების გამოყენება. 

მეორადი კიბოს განვითარების რისკი არ არის ცნობილი. 

არსებობს მონაცემები შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომის განვითარების შესახებ ტაკროლიმუსით მკურნალობის ფონზე. თუ ტაკლროლიმუსით მკურნალობაზე მყოფ პაციენტს გამოუვლინდა შექცევადი უკანა ენცეფალოპათიის სინდრომისთვის დამახასიათებელი სიმპტომები: თავის ტკივილი, ფსიქიკური დარღვევები, კრუნჩხვები და მხედველობითი დარღვევები აუცილებელია მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფიის ჩატარება. დიაგნოზის დადასტურების შემთხვევაში უნდა განხორციელდეს ადექვატური კონტროლი არტერიულ წნევაზე და კრუნჩხვებზე, ასევე დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს ტაკროლიმუსის სისტემური შეყვანა. მითითებული ღონისძიებების განხორციელების შემთხვევაში, მოცემული მდგომარეობა აბსოლუტურად შექცევადია პაციენტების უმრავლესობაში. 

ვინაიდან ადვაგრაფის პროლონგირებული მოქმედების კაფსულები შეიცავს ლაქტოზას, საჭიროა განსაკუთრებული სიფრთხილის გამოჩენა პრეპარატის დანიშვნისას იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვს გალაქტოზას აუტანლობასთან, ლაპის (Lაპპ) ლაქტაზის უკმარისობასთან ან გლუკოზა-გალაქტოზურ მალაბსორბციასთან დაკავშირებული იშვიათი მემკვიდრეობითი დაავადებები. 

პრეპარატის გამოყენება ორსულობის და ლაქტაციის პერიოდში
ორსულობა
ადამიანებზე ჩატარებული წინაკლინიკური და კლინიკური კვლევები აჩვენებს, რომ პრეპარატს შეუძლია გაიაროს პლაცენტური ბარიერი. არსებობს მონაცემები ნაადრევი მშობიარობის (

ლაქტაცია
კლინიკური მონაცემების მიხედვით, ტაკროლიმუსი აღწევს დედის რძეში. ვინაიდან შეუძლებელია ტაკროლიმუსის არასასურველი ზეგავლენის თავიდან აცილება ახალშობილებში, ქალებმა, რომლებიც იღებდნენ ადვაგრაფს, თავი უნდა შეიკავონ ძუძუთი კვებისგან. 

პრეპარატის ზეგავლენა ავტოტრანსპორტის ან სხვა მექანიზმების მართვაზე
ტაკროლიმუსმა შეიძლება გამოიწვიოს მხედველობითი და ნევროლოგიური დარღვევები, განსაკუთრებით ადვაგრაფის ალკოჰოლთან კომბინაციაში მიღების დროს. 

დოზის გადაჭარბება
მონაცემები დოზის გადაჭარბების შესახებ შეზღუდულია. არსებობს რამოდენიმე შემთხვევების შესახებ მონაცემები იმ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ ტაკროლიმუსს. სიმპტომები მოიცავდა შემდეგს: ტრემორი, თავის ტკივილი, გულისრევა, ღებინება, ინფექციები, ჭინჭრის ციება, ალერგიული მდგომერეობა, სისხლში შარდოვანას აზოტის მაღალი შემცველობა, ასევე შრატის კრეატინინის და ალანინამინოტრანსფერაზას მაღალი შემცველობა.

ამჟამად ტაკროლიმუის ანტიდოტი არ არსებობს. დოზის გადაჭარბების შემთხევევაში საჭიროა სტანდარტული ღონისძიებების განხორციელება და სიმპტომატური მკურნალობის ჩატარება. ტაკროლიმუსის მაღალი მოლეკულური მასის, წყალში ცუდი ხსნადობის და პლაზმის ცილებთან და ერითროციტებთან გამოხატული კავშირის გამო დიალიზი არაეფექტურია. ზოგიერთ პაციენტში სისხლში ტაკროლიმუსის ძალიან მაღალი კონცენტრაციით ეფექტური აღმოჩნდა ჰემოფილტრაცია ან დიაფილტრაცია. პერორალური დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში, შეიძლება ეფექტური იყოს კუჭის ამორეცხვა ან/და ადსორბენტების მიღება (მაგალითად აქტივირებული ნახშირი), თუ ამ ღონისძიებებს გაატარებენ პრეპარატის მიღებიდან მოკლე დროის მანძილზე.

გამოშვების ფორმა
პროლონგირებული მოქმედების კაფსულები 0.5 მგ, 1 მგ, 5 მგ. 10 კაფსულა პოლივინილქლორიდ/ალუმინის ფოლგაში, 5 ბლისტერი დარჩილულ ალუმინის შეფუთვაში 1გ სილიკაგელის შემცველ პაკეტთან ერთად. 
1 დარჩილული ალუმინის პაკეტი გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად მუყაოს შეფუთვაში. 

შენახვის პიროებები
ინახება ორიგინალურ შეფუთვაში არაუმეტეს 25ოჩ, ბავშვებისგან მიუწვდომელ ადგილას. 
შენახვის ვადა 3 წელი. ალუმინის პაკეტის გახსნის შემდეგ: 1 წელი. 

არ შეიძლება პრეპარატის გამოყენება შეფუთვაზე მითითებული შენახვის ვადის ამოწურვის შემდეგ.